Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / L'Institut / Actualités / Un nouveau duo pour la protection du cancer du sein : l’hétérodimère GRP50 - TβRI

    Un nouveau duo pour la protection du cancer du sein : l’hétérodimère GRP50 - TβRI

    •  
    Actualité scientifique : une étude dirigée par Ralf Jockers

    Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques.

    Cependant, de nombreuses fonctions de ces récepteurs restent inconnues notamment pour les RCPG orphelins qui n’ont pas de ligand identifié. Cette étude, menée par le Dr. R. Jockers (Institut Cochin, Inserm/CNRS/université Paris Descartes) en collaboration avec les équipes de C. Prunier, O. Hermine et P. Delagrange met en évidence, pour la première fois, les propriétés anti-tumorales d’un RCPG orphelin, GRP50. En effet, dans les tumeurs mammaires, la formation d’hétérodimères entre GRP50 et le récepteur TGFβ de type I, TβRI active l’effet antiprolifératif du récepteur TGFβ qui se traduit par une plus faible croissance tumorale. Par ailleurs, chez la femme atteinte du cancer du sein, une faible expression de GPR50 mammaire a été associée à un mauvais pronostic de survie quel que soit le sous-type de cancer du sein. L’ensemble de ces résultats font de GRP50 un outil diagnostique et une cible thérapeutique très prometteurs pour le cancer du sein. Publié le 23 mars 2018 dans Nature Communications.

    Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) à 7 domaines transmembranaires représentent la plus grande famille de protéines de la surface cellulaire. Ces récepteurs membranaires sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques et près de 30% des médicaments prescrits à l’heure actuelle ciblent l’activité des RCPG.

    Deux facteurs sont connus pour moduler la fonctionnalité des RCPG :  la liaison d’un ligand et/ou la nature du partenaire de dimérisation.  En effet, les RCPG reconnaissent une large variété de signaux externes (odeurs, lumière, molécules du goût…) et internes (hormones, neurotransmetteurs…). Cependant, pour une centaine de ces récepteurs, appelés orphelins, le ligand n’est pas connu. Par ailleurs, les RCPGs peuvent s’assembler avec eux-mêmes (formation d’homodimères) ou avec d’autres récepteurs de la même famille ou d’autres familles (hétérodimères).

    Connaître les fonctions des récepteurs orphelins présente un intérêt tout particulier puisqu’ils constituent de potentielles cibles médicamenteuses. L’équipe de Ralf Jockers s’intéresse depuis plusieurs années aux fonctions portées par le récepteur orphelin GPR50.

    Dans cette étude, les auteurs démontrent que GRP50 est capable de former un hétérodimère avec le récepteur TGFβ de type I, TβRI et d’activer l’effet antiprolifératif de ce récepteur indépendamment de TGFβ. Ainsi, la formation de l’hétérodimère GRP50-TβRI conduit à la phosphorylation et à l'activation de TβRI et à l'induction des voies de signalisations intracellulaires classiquement induites par TGFβ. GRP50 stabilise la conformation active de TβRI et fait compétition au régulateur négatif FKBP12. Les chercheurs ont montré également que la surexpression de GPR50 mime l'effet anti-prolifératif de TβRI et diminue la croissance tumorale dans un modèle de souris xénogreffée. Inversement, l’élimination ciblée de GPR50 dans un modèle murin de cancer mammaire augmente la croissance tumorale et diminue les chances de survie de l’animal. Enfin, chez la femme atteinte du cancer du sein, les auteurs ont montré qu’une faible expression de GPR50 mammaire est associée à un mauvais pronostic de survie quel que soit le sous-type de cancer du sein.

    L’ensemble de ces recherches ont révélé le rôle protecteur de GRP50 dans les cancers du sein, un résultat qui ouvre de nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques. D’une part, la mesure de l’expression de GRP50 pourrait constituer un test diagnostique précoce du cancer du sein. D’autre part, une approche pharmacologique d’activation de GRP50 ou d’augmentation de son expression pourrait être utilisée pour faire régresser les tumeurs.

     

    Bibliographie

    The orphan GPR50 receptor promotes constitutive TGFβ receptor signaling and protects against cancer development.
    Stefanie Wojciech, Raise Ahmad, Zakia Belaid-Choucair, Anne-Sophie Journé, Sarah Gallet, Julie Dam, Avais Daulat, Delphine Ndiaye-Lobry, Olivier Lahuna, Angeliki Karamitri, Jean-Luc Guillaume, Marcio Do Cruzeiro, François Guillonneau, Anastasia Saade, Nathalie Clément, Thomas Courivaud, Nawel Kaabi, Kenjiro Tadagaki, Philippe Delagrange, Vincent Prévot, Olivier Hermine, Céline Prunier & Ralf Jockers. Nature Communications volume 9, Article number: 1216 (2018) doi:10.1038/s41467-018-03609-x

     

    Presse

    Cette étude a fait l’objet d’une actualité scientifique rédigée par la plateforme communication Inserm Ile de France et publiée dans la rubrique « C’est en ligne » de la Lettre Ile-de-France Inserm (semaine 16).

    Elle a été mise en ligne sur le site de l’INSB et relayée sur le compte Twitter de l'INSB.