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    Comment CCR5 et CD4, les deux composants du récepteur cellulaire du virus du SIDA (VIH), sont amenés à s’associer

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     Equipe 5: Pharmacologie cellulaire et moléculaire des récepteurs

     

    Le VIH pénètre dans les cellules cibles, lymphocytes, monocytes et macrophages, via un récepteur composite, constitué par les molécules CD4 et CCR5. Malgré le fait que l’association entre CD4 et CCR5 soit connue depuis de nombreuses années, sa signification biologique demeurait mystérieuse, car les fonctions de ces deux molécules sont à priori totalement indépendantes. En effet, CD4 est une protéine importante pour la reconnaissance immunitaire, alors que CCR5 est un récepteur de chimiokine dont la fonction est de transmettre un signal d’activation qui conduit au déplacement des cellules dans les tissus le long du gradient de concentration de la chimiokine correspondante.

    Une étude récente d’une équipe de l’Institut Cochin, financée en partie par Sidaction et la Fondation de France, vient de trouver une explication à cette association. Dans les cellules du système immunitaire, lymphocytes T ou monocytes, le récepteur CCR5 est physiologiquement retenu dans des compartiments intracellulaires, le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi, en particulier. Seuls 5 à 15% des récepteurs se trouvent à la surface des cellules. Les récepteurs intracellulaires sont parfaitement fonctionnels et peuvent être « libérés » sous l’action de différents signaux ou grâce à l’association avec d’autres molécules. Ainsi, l’association entre CD4 et CCR5 qui se fait au niveau du réticulum endoplasmique favorise l’export de CCR5 depuis les compartiments intracellulaires vers la surface cellulaire. CD4 se comporte donc, en plus de ses fonctions propres déjà connues, comme une protéine d’escorte de CCR5.

    La rétention intracellulaire de CCR5 serait donc un mécanisme de protection du récepteur vis-à-vis des phénomènes de régulation rapide qui se produisent en surface et permettrait ainsi de prolonger les temps de réponse aux chimiokines lors du déplacement des cellules immunitaires dans les tissus. Corollaire de cette découverte, l’utilisation de substances chimiques appropriées s’opposant à la libération de CCR5 à partir des compartiments intracellulaires, pourrait limiter le nombre de portes d’entrée pour le VIH et la diffusion de l’infection.

    Cette observation s’inscrit dans le contexte plus large de l’adressage régulé des récepteurs couplés aux protéines G vers la surface de la cellule. En effet, CCR5 fait partie de cette grande famille de récepteurs, très importante en termes qualitatifs et quantitatifs. La liste des récepteurs de cette famille qui, comme CCR5, sont retenus dans des compartiments intracellulaires et sont libérés de façon régulée ne cesse de s’accroître et cette nouvelle donnée est de nature à modifier les approches thérapeutiques ciblant cette catégorie de récepteurs.

     

    Pour en savoir plus :

    1. Achour, L., Scott, M.G.H., Shirvani, H., Thuret, A., Bismuth, G., Labbé-Jullié, C. and Marullo, S. CD4 - CCR5 interaction in intracellular compartments contributes to receptor expression at the cell surface. Blood (2008) In press.

    2. Achour, L., Labbé-Jullié, C., Scott, M.G.H., Marullo, S. An escort for G Protein Coupled Receptors to find their path: implication for regulation of receptor density at the cell surface. Trends Pharmacol. Sci. 29:528-535 (2008).

     

    Contact :

    Dr Stefano Marullo, Institut Cochin, Paris, stefano.marullo@inserm.fr