La bataille moléculaire entre la cellule hôte et le virus est au cœur des recherches en cours de notre équipe. Nos objectifs généraux sont de mieux comprendre le rôle des protéines accessoires virales et d’identifier et de caractériser les facteurs de restrictions de l’hôte. Comprendre comment le virus est bloqué à différentes étapes pourrait conduire à la proposition de nouvelles thérapies antivirales.

Nos principaux axes de recherche sont :

-La recherche de protéines hôtes ciblées par les protéines auxiliaires virales du VIH-1/VIH-2/VIS. Récemment, nous avons découvert que HUSH, un complexe impliqué dans la répression de l’expression génique, est dégradé en présence de la protéine Vpx de la lignée HIV-2/SIVsmm (Chougui et al, Nature microbio 2018)

-L’étude du mécanisme d’antagonisme viral par des protéines lentivirales divergentes. Vpx induit la dégradation de deux facteurs hôtes : SAMHD1 et HUSH. Dans les deux cas, la dégradation repose sur le détournement de l’adaptateur DCAF1 d’une ubiquitine ligase assemblée par Cullin 4A. Néanmoins, nos résultats récents montrent qu’il existe des différences entre les mécanismes de dégradation de SAMHD1 et HUSH (Martin*, Matkovic* et al, plos path 2021)

-L’étude du mécanisme d’action des facteurs de restriction de l’hôte. Notre équipe a contribué à caractériser les mécanismes d’action de SAMHD1 et HUSH. SAMHD1 hydrolyse les nucléotides et, ce faisant, diminue le pool de nucléotides, ce qui inhibe la synthèse de l’ADN viral dans une cellule quiescente (Lahouassa et coll., Nature Immunology, 2012). HUSH réprime l’expression du virus, une fois que son génome est intégré dans le génome cellulaire, aux niveaux épigénétique et post-transcriptionnel (Chougui et al, Nature microbio 2018; Matkovic et al, Nature com 2022).

- Découverte du mécanisme de dégradation du CD4 par Vpu. Premier exemple de détournement d’une ubiquitine ligase par une protéine du VIH (deuxième exemple dans le monde des pathogènes).
A novel human WD protein, h-beta TrCp, that interacts with HIV-1 Vpu connects CD4 to the ER degradation pathway through an F-box motif.
Margottin F, Bour SP, Durand H, Selig L, Benichou S, Richard V, Thomas D, Strebel K, Benarous R. Mol Cell. 1998 Mar;1(4):565-74. doi: 10.1016/s1097-2765(00)80056-8.

- Découverte du mécanisme d’action de la protéine virale Vpr de VIH-1 et première démonstration que Vpr de HIV-1 et Vpx de VIH-2 utilisent la même ubiquitine ligase (le point de départ de la découverte de certains facteurs de restriction).
HIV1 Vpr arrests the cell cycle by recruiting DCAF1/VprBP, a receptor of the Cul4-DDB1 ubiquitin ligase.
Le Rouzic E, Belaïdouni N, Estrabaud E, Morel M, Rain JC, Transy C, Margottin-Goguet F. Cell Cycle. 2007 Jan 15;6(2):182-8. doi: 10.4161/cc.6.2.3732. 

- Découverte du mécanisme d’action de SAMHD1 dans les cellules myéloïdes.
SAMHD1 restricts the replication of human immunodeficiency virus type 1 by depleting the intracellular pool of deoxynucleoside triphosphates.
Lahouassa H, Daddacha W, Hofmann H, Ayinde D, Logue EC, Dragin L, Bloch N, Maudet C, Bertrand M, Gramberg T, Pancino G, Priet S, Canard B, Laguette N, Benkirane M, Transy C, Landau NR, Kim B, Margottin-Goguet F. Nat Immunol. 2012 Feb 12;13(3):223-228. doi: 10.1038/ni.2236.

- Démonstration que la restriction SAMHD1 n’est pas impliquée dans le bloc interféron qui diminue l’infection par le VIH-1.
Interferon block to HIV-1 transduction in macrophages despite SAMHD1 degradation and high deoxynucleoside triphosphates supply.
Dragin L, Nguyen LA, Lahouassa H, Sourisce A, Kim B, Ramirez BC, Margottin-Goguet F. Retrovirology. 2013 Mar 11;10:30. doi: 10.1186/1742-4690-10-30.

- Identification de HLTF en tant que cible cellulaire dégradée par Vpr du VIH-1 (l’une des premières cibles endogènes de Vpr). HIV-1 Vpr degrades the HLTF DNA translocase in T cells and macrophages.
Lahouassa H, Blondot ML, Chauveau L, Chougui G, Morel M, Leduc M, Guillonneau F, Ramirez BC, Schwartz O, Margottin-Goguet F. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 May 10;113(19):5311-6. doi: 10.1073/pnas.1600485113.

- Découverte d’une nouvelle fonction de Vpx, sa capacité à réactiver les virus latents grâce à la dégradation de HUSH (un rôle inattendu de la protéine virale).
HIV-2/SIV viral protein X counteracts HUSH repressor complex.
Chougui G, Munir-Matloob S, Matkovic R, Martin MM, Morel M, Lahouassa H, Leduc M, Ramirez BC, Etienne L, Margottin-Goguet F. Nat Microbiol. 2018 Aug;3(8):891-897. doi: 10.1038/s41564-018-0179-6. 

- Caractérisation de différences entre les mécanismes de dégradation de HUSH et de SAMHD1 par Vpx de HIV-2.
Binding to DCAF1 distinguishes TASOR and SAMHD1 degradation by HIV-2 Vpx.
Martin MM, Matkovic R, Larrous P, Morel M, Lasserre A, Vauthier V, Margottin-Goguet F. PLoS Pathogens 2021 Oct 26;17(10):e1009609. doi: 10.1371/journal.ppat.1009609. 

- Caractérisation de différences entre la régulation des facteurs de restriction SAMHD1 et HUSH.
HUSH-mediated HIV silencing is independent of TASOR phosphorylation on threonine 819.
Vauthier V, Lasserre A, Morel M, Versapuech M, Berlioz-Torrent C, Zamborlini A, Margottin-Goguet* F, Matkovic* R. Retrovirology. 2022 Oct 29;19(1):23. doi: 10.1186/s12977-022-00610-7 (* : co-corresponding)

MARGOTTIN-GOGUET Florence, team leader, Research director INSERM
Orcid number: 0000-0002-3124-6690
Researcher ID: F-9272-2013
Web of Science: indicate for "author": "Margottin F or Margottin-Goguet F"
Pubmed link :  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Margottin-goguet F[Author] or Margottin F[Author]