La COVID-19 est une maladie complexe présentant des symptômes respiratoires, inflammatoires et neurologiques à court et à long terme (« COVID-long ») qui sont déclenchés par l'infection par le SARS-CoV-2. Les médicaments actuellement utilisés se répartissent en trois catégories (les anticorps antiviraux, les médicaments antiviraux et les immunosuppresseurs) reposant généralement sur une seule molécule active. L'équipe de Ralf Jockers, en étroite collaboration avec les équipes de Subhabrata Sen (Shiv Nadar University, School of Natural Sciences, Gautam Buddha Nagar, India) et l’équipe de Morgane Bomsel (Institut Cochin) a voulu explorer une stratégie multi-cibles en développant une molécule active qui affiche plusieurs cibles moléculaires impliquées dans la pathologie de la COVID-19. Une telle approche a déjà été appliquée avec succès dans d'autres pathologies complexes comme le cancer et les troubles mentaux.

Les auteurs ont synthétisé une bibliothèque de composés basée sur des indolealkylamines substituées en C2 (tryptamines et 5-hydroxytryptamines) en ciblant trois protéines potentiellement liées au COVID-19, à savoir l’enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 (hACE2 : le principal récepteur d'entrée du SARS-CoV-2 dans la cellule hôte), les récepteurs de la mélatonine (effet protecteur sur  symptômes cliniques de l’infection), et la calmoduline (impliqués dans la régulation du détachement de l'ectodomaine de ACE2).

Les auteurs montrent que deux des composés indolealkylamines synthétisés se lient avec une grande affinité aux récepteurs de la mélatonine et modifient les fonctions de la calmoduline. Ces composés altèrent également l'interaction de la protéine Spike du SARS-CoV-2 avec ACE2. Il est important de noter que les composés testés inhibent ainsi l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes, et qu'un des composés identifiés diminue la réplication du SARS-CoV-2 avec une activité inhibitrice sur l'enzyme virale mPro (la principale protéase du SARS-CoV-2).

Ces résultats, ainsi que la récente découverte de l’équipe montrant que les médicaments existant dérivés de la mélatonine et leurs analogues inhibent l'infection du cerveau par le SARS-CoV-2 (https://doi.org/10.1007/s00018-022-04390-3 ), élargissent le potentiel thérapeutique des composés indoliques vers une approche multi-cibles pour la conception de nouveaux médicaments dans la prévention et le traitement de la COVID-19.

Ce travail a été financé par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR-RA-COVID-19 : ANR-20-COV4-0001). Le Pr. Sen a bénéficié du programme de "Visiting professor » d’Université Paris Cité pour échanger avec l'équipe R. Jockers en 2022.