Les lentivirus VIH-1 et VIH-2, sont issus de transmissions inter-espèces de lentivirus infectant des espèces simiennes à l’Homme. Depuis des millions d’années, les facteurs de restriction sont engagés dans un conflit moléculaire avec les protéines virales auxiliaires de ces virus. Leur rôle en tant que barrière dans la transmission inter-espèces des lentivirus a été démontré pour certains d’entre eux. Le travail du laboratoire se focalise sur les facteurs de restriction SAMHD1 et HUSH (complexe composé de TASOR, MPP8 et Periphilin) qui bloquent le cycle viral à deux étapes : transcription inverse pour SAMHD1 et expression du provirus intégré pour HUSH. Vpx et Vpr de certaines lignées de VIH et SIV ont évolué pour inactiver ces facteurs de restriction via le détournement du complexe Ubiquitine Ligase Cul4A-DDB1. Le modèle d’infection des singes verts d’Afrique (AGM : African Green Monkey) par les virus SIV offre une opportunité unique pour étudier la dynamique des interactions moléculaires entre facteurs de restriction et protéines virales. Sept haplotypes de SAMHD1 ont été identifiés de manière hétérogène chez les différentes espèces d’AGMs. Chaque espèce est infectée par un virus SIVagm particulier, lequel utilise sa protéine Vpr pour reconnaitre principalement l’haplotype prédominant de l’espèce (Spragg and Emerman, 2013). La reconnaissance de SAMHD1 implique des résidus en N- ou C-terminal de la protéine, suggérant que les différents Vpr des SIV utilisent des déterminants viraux différents méconnus pour cibler SAMHD1. Les déterminants viraux et cellulaires impliqués dans l’antagonisme de HUSH ne sont également pas connus. Je me suis alors demandé comment les différentes protéines Vpr des SIVagm pouvaient inactiver à la fois SAMHD1 et HUSH et si le complexe HUSH de différentes espèces était dégradé de façon comparable par les protéines virales.

Ainsi, les objectifs de ma thèse ont été de :

• Mettre en évidence les déterminants viraux des Vpr de SIVagm impliqués dans l’antagonisme de SAMHD1 et de HUSH. En utilisant des constructions chimériques entre Vpr de SIVagm.Vervet et de SIVagm.Grivet, j’ai caractérisé des déterminants viraux essentiels à la dégradation de certains haplotypes de SAMHD1, ces déterminants diffèrent d’une protéine virale à l’autre en accord avec le ciblage de domaines différents au niveau de SAMHD1. Ayant démontré que la protéine Vpr de Vervet mais pas celle de Grivet, induisait la dégradation de HUSH (spécificité lentivirale), les même chimères m’ont permis de caractériser les déterminants viraux impliqués dans la dégradation de HUSH. Ainsi, Vpr de SIVagm.Vervet cible TASOR par une interface distincte de celle utilisée pour SAMHD1. Vpr de SIVagm.Grivet cible un autre haplotype de SAMHD1 de façon encore différente. Ces résultats mettent en exergue la plasticité moléculaire des protéines virales pour s’adapter aux restrictions de l’hôte.
• Analyser la capacité des Vpr et Vpx des lignées VIH et SIV à dégrader HUSH chez différentes espèces. En utilisant des modèles cellulaires issus de primates divergents, j’ai pu montrer que l’antagonisme de TASOR présente une spécificité d’espèce. La protéine virale Vpx du VIH-2 et SIV apparenté ne semble pas capable d’inactiver HUSH chez les Douroucoulis. Ces données supportent un modèle dans lequel HUSH, tout comme SAMHD1, pourrait être un acteur de l’adaptation virale lors d’une infection naturelle.
• Préciser le mécanisme de dégradation de HUSH induit par Vpx. J’ai contribué à une étude démontrant que les mécanismes de dégradation de HUSH et SAMHD1 présentaient des différences même si l’adaptateur DCAF1 de Cul4A-DDB1 est toujours utilisé (Martin, Matkovic et al., 2021)

L’ensemble de mes résultats permettent de mieux comprendre comment une même protéine virale intervient dans l’antagonisme de deux facteurs de restriction et conforte l’hypothèse de l’implication de HUSH dans un conflit moléculaire avec des lentivirus au cours de l’évolution des primates.