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    HTLV-1: Régulations de l'expression virale et modification de la cellule hôte

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    Responsable : Claudine PIQUE

     

    Le HTLV-1 est le seul rétrovirus humain associé à un cancer. Il est en effet l’agent responsable de la leucémie aiguë de l’adulte (Adult T-cell Leukemia, ATL), une prolifération maligne de lymphocytes T CD4+. Le but de nos recherches est de définir les déterminants moléculaires et les régulations gouvernant le pouvoir transformant du HTLV-1 et de comprendre comment le HTLV-1 modifie la cellule hôte lors du processus de transformation.

    Le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1), est le seul rétrovirus oncogène connu chez l’homme. Ce virus est en effet responsable de la leucémie aiguë de l'adulte (ATL), prolifération maligne de lymphocytes T CD4+. Mon groupe, s’intéresse à cet oncorétrovirus en étudiant la régulation de l’expression virale ainsi que le lien entre HTLV-1, dérégulations transcriptionnelles et épigénétiques et leucémie.

    Les protéines Tax et HBZ sont considérées comme les 2 oncoprotéines du HTLV-1, leurs propriétés oncogéniques ayant été établies par leurs capacités à induire d’une part la formation de tumeurs dans des modèles de souris transgéniques et d’autre part la prolifération de lymphocytes T humains. Tax joue d’abord un rôle fondamental dans l’expression du HTLV-1 en contrôlant la transcription à partir de séquences promotrices localisées dans le LTR5’ (transcription sens). Au niveau cellulaire, Tax est un agent pro-prolifératif et activateur transcriptionnel puissants, ciblant de nombreux gènes et voies de signalisations cellulaires. Contrairement aux autres produits viraux, la transcription d’HBZ est contrôlée par le LTR3’ et utilise le brin antisens. HBZ est également un régulateur transcriptionnel, ciblant des promoteurs cellulaires en s’associant avec les facteurs de transcription ATF/CREB.

    Au cours des dernières années, nous avons découvert que Tax n’existe pas en tant qu’espèce protéique unique dans la cellule mais plutôt comme une myriade de sous-populations, chacune  caractérisée par la présence de combinaisons de modifications post-traductionnelles distinctes. Nous avons en particulier démontré que Tax est ubiquitinylée, en particulier via la conjugaison à des chaines non dégradatives de type Ub-K63, et que ceci est indispensable pour l’activation de la voie NF-kB. Nous avons également mis en évidence que Tax est SUMOylée et que ces populations modifiées sont présentes dans le noyau. Par la suite, nous avons démontré que Tax est également capable de moduler une autre modification post-traductionnelles, la O-GlcNAcylation, ce qui lui permet de favoriser l'expression du génome viral.

    Plus récemment, nous avons débuté des projets visant à comprendre l'effet du HTLV-1 sur la reprogrammation transcriptionnelle des lymphocytes T infectés. Nous nous intéressons en particulier à la dérégulation des processus épigénétiques par les oncoprotéines virales Tax et HBZ et leurs liens avec le développement de l'ATL dans ces différentes formes.

     

    Publications sur le sujet :

    Chiari, E., Lamsoul, I., Chopin, C., Bex, F., and Pique, C.  (2004). A stable ubiquitination of the HTLV-1-Tax that is required for proteasome binding. J. Virol. 78: 18823-832.

    Nasr, R., Chiari, E., El-Sabban M., Mahieux, R., Kfoury, Y., Abdulay, M., Yazbeck, V., Hermine, O., deThé, H., Pique, C*. and Bazarbachi, A*. (2006). Tax ubiquitylation and sumoylation control critical cytoplasmic and nuclear steps of NF-kB activation. Blood. 107: 4021-4029. (* co-last authors)

    Chiari, E., Nasr, R., Favre-Bonvin, A., Kfoury, Y., Bazarbachi, A., et  Pique, C. 2007. L’oncoprotéine Tax du HTLV-1 dans la cellule : des manipulations réciproques. Virologie (Review). 11 : 1-11.

    Kfoury, Y., Nasr, R., Favre-Bonvin, A., El-Sabban, M., Renault, N., Giron, M.L., Setterblad, N., El Hajj, H., Chiari, E., Ghani Mikati, A., Hermine, O., Saib, A., de Thé, H., Pique, C., and Bazarbachi, A. (2008). Ubiquitylated Tax targets and binds the IKK signalosome at the centrosome. Oncogene. 27:1665-76.

    Kfoury, K., Setterblad, N., El-Sabban, M., Dassouki, Z., El Hajj, H., Hermine, O., Pique, C., de Thé, H., Saib, A., and Bazarbachi, A. (2011). Blood. Tax ubiquitylation and SUMOylation control the dynamic shuttling of Tax and NEMO between Ubc9 nuclear bodies and the centrosome. 117:190-9.

    Kfoury, Y., Nasr, R., Journo, C., Mahieux, R., Pique, C., and Bazarbachi, A. (2012). The multifaceted oncoprotein Tax: Sub-cellular localization, post-translational modifications and NF-κB activation. Adv. Cancer Res. 113:85-120. (Review).

    Bonnet, A., Randrianarison-Huetz, V, Nzounza, P., Favre-Bonvin, A., Pene, S., Nedelec, M., Chazal, M., Waast, L., Bazarbachi, A., Mahieux, R., Bénit, L., and Pique, C. (2012). Low SUMOylation and nuclear body formation do not prevent Tax-induced NF-kB promoter activation in primary or HTLV-1-infected T cells. Retrovirology. 25;9:77.

    Journo, C., Bonnet, A., Favre-Bonvin, A., Turpin, J., Vinera, J., Côté, E., Chevalier, S.A., Pique, C* and Mahieux, R*. (2013). HTLV-2 Tax mediated NF-kB activation involves a mechanisms independent of Tax conjugation to ubiquitin and SUMO. J. Virol. 87(2):1123-36. * co-last authors

    Pene, S., Waast, L., Bonnet, A., Bénit, L., and Pique, C. (2014). A non-Sumoylated Tax is still functional for NF-kB pathway activation. J. Virol. 88(18):10655. DOI: 10.1128/JVI.01827-14.

    Marcais, A., Waast, L., Bruneau, J., Hanssens, K., Asnafi, V., Gaulard, P., Suarez, F., Dubreuil, P., Gessain, A., Hermine, O., Pique, C. (2017). Adult T cell leukemia aggressivenness correlates with loss of both 5-hydroxymethylcytosine and TET2 expression Oncotarget. 8(32):52256-68

    Groussaud, D., Khair, M., Tollenaere, A. I., Waast, L., Kuo, M. S., Mangeney, M., Martella, C., Fardini, Y., Coste, S., Souidi, M., Benit, L., Pique, C*., Issad, *T. (2017) Hijacking of the O-GlcNAcZYME complex by the HTLV-1 Tax oncoprotein facilitates viral transcription PLoS Pathog. 13(7):e1006518. * co-last authors

     

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