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Equipe : Pharmacologie fonctionnelle et Physiopathologie des Récepteurs Membranaires

Responsable :

	Ralf Jockers DR1 INSERM

L'équipe, dirigée par Ralf Jockers, dont un groupe dirigé par Julie Dam, s'intéresse à la compréhension de la fonction des récepteurs membranaires dans les maladies métaboliques. Les récepteurs membranaires sont à l'interface entre l'environnement extracellulaire et intracellulaire et sont donc cruciaux pour la communication cellulaire. Ils répondent à une grande variété de stimuli extracellulaires et sont la cible de la plupart des médicaments prescrits pour les maladies humaines. L'activation hormonale de ces récepteurs conduit à l'activation d'événements de signalisation intracellulaires. Cependant, la réponse adéquate peut varier en fonction du contexte génétique et de l'état pathologique des individus.

Notre objectif est de comprendre le dysfonctionnement des récepteurs membranaires dans les maladies métaboliques comme l'obésité et le diabète. Ces deux maladies constituent des problèmes de santé publique majeurs avec 1,5 milliard de personnes en surpoids, plus de 500 millions de personnes obèses et plus de 350 millions de personnes atteintes de diabète dans le monde. Il y a donc un besoin urgent d'approches thérapeutiques innovantes.

Objectifs

Nous nous intéressons à l'implication des récepteurs membranaires dans l'obésité et le diabète et leur lien avec les désordres métaboliques associés à la maladie d’Alzheimer. Nous concentrons en particulier nos recherches sur deux familles de récepteurs membranaires, la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et la famille des récepteurs des cytokines à laquelle appartient le récepteur de la leptine. Parmi les différents RCPG étudiés, le groupe possède une expertise majeure sur la sous-famille des récepteurs de la mélatonine.

Nous utilisons des approches biochimiques, pharmacologiques, endocrinologiques et protéomiques pour comprendre la fonction de ces récepteurs et évaluer leur potentiel thérapeutique en développant des techniques innovantes telles que le transfert d'énergie de bioluminescence par résonance (BRET), le transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu (TR-FRET) et la complémentation enzymatique. Les études moléculaires et au niveau de la cellule sont complétées par l’étude de modèles de souris knock-out et knock-in.

Nous sommes une équipe internationale constituée de scientifiques provenant de plus de dix pays différents. De façon régulière, des doctorants, des jeunes chercheurs et des scientifiques renommés se posent au laboratoire en tant que "visiting scientists" et contribuent à un environnement de recherche hautement stimulant. Des relations bien établies avec des partenaires industriels permettent une valorisation rapide de nos résultats de recherche.

Publications Majeures

Karamitri A and Jockers R. Melatonin in type 2 diabetes and obesity. Nat Rev Endocrinol. 2018 Dec 7. doi: 10.1038/s41574-018-0130-1
Karamitri A, Plouffe B, Bonnefond A, Chen M, Gallion J, Guillaume JL, Hegron A, Boissel M, Canouil M, Langenberg C, Wareham NJ, Le Gouill C, Lukashova V, Lichtarge O, Froguel P, Bouvier M and Jockers R. Melatonin MT2 Receptor Variants Associated with Type 2 Diabetes Affect Specific Subsets of the Receptor Signaling Modalities. Science Signaling, 2018, 11(545). pii: eaan6622.
See Institute news: A study directed by Ralf Jockers and INSERM news
Wojciech S*, Ahmad R *, Belaid-Choucair Z, Journé AS, Gallet S, Dam J, Daulat A, Ndiaye-Lobry D, Lahuna O, Karamitri A, Guillaume JL, Do Cruzeiro M, Guillonneau F, Saade A, Clément N, Courivaud T, Kaabi N, Tadagaki K, Delagrange P, Prévot V, Hermine O, Prunier C and Jockers R. The orphan GPR50 receptor promotes constitutive TGFβ receptor signaling and protects against cancer development. Nature Comm, 9:1216 (2018)
See INSERM news and CNRS news
Vauthier V*, Roujeau C*, Chen P, Sarkis S, Migrenne S, Hoisi T, Ozawa K, Rouille Y, Foretz M, Mallet J, Launay JM, Magnan C, Jockers R, Dam J. Endospanin 1 affects oppositely body weight regulation and glucose homeostasis by differentially regulating central leptin signaling. Mol Metabolism, 6(1):159-172 (2016).
Bonnefond A*, Clement N*, Fawcett K, Yengo L, Vaillant E, Guillaume JL, Dechaume A, Payne F, Roussel R, Czernichow S, Hercberg S, Hadjadj S, Balkau B, Marre M, Lantieri O, Langenberg C, Bouatia-Naji N, MAGIC, Charpentier G, Vaxillaire M, Rocheleau G, Wareham NJ, Sladek R, McCarthy MI, Dina C, Barroso I, Jockers R* & Froguel P*. Rare MTNR1B variants impairing melatonin MT2 receptor function contribute to type 2 diabetes. Nat Genetics, 44:297-301 (2012)
See press release : Highlight in « Faits scientifiques 2012 » of Inserm.
(* equal contributions)

Actualités de l'équipe

Highlights

- L’équipe est mobilisée contre le COVID19 :

* Participation à Exscalate4CoV (Accélérer la recherche de médicaments contre COVID-19)
* Collaboration avec l’équipe du Pr Subhabrata Sen de l’Université de Shiv-Nadar (India)
* Projet MELATOVID

- Lien entre obésité/diabète et maladie d’Alzheimer : Le peptide amyloïde-bêta est un modulateur négatif du récepteur de la leptine (2020)
Voir l'actualité de l’Institut Cochin, l'actualité de l’Inserm, Fondation Chatrier et "Alzheimer La Radio"

- GPR50 et régulation des gènes (2020)
Notre étude décrit un mode de signalisation alternatif des GPCR au niveau du noyau, par le récepteur GPR50, qui repose sur la translocation nucléaire de son domaine intracellulare et la régulation directe de l’expression de gènes
Cell Mol Life Sci (2020)

- Mélatonine et diabète de type 2 – le lien se précise (2018)
Relier les variants des récepteurs de la mélatonine aux différences de signalisation révèle des voies vers le traitement du diabète de type 2
Voir l'actualité de l'Institut Cochin et l'actualité de l'Inserm

- Un nouveau duo pour la protection contre le cancer du sein: le complexe entre GRP50 et TβRI (2018)
Free access article in Nat Commun. (doi:10.1038/s41467-018-03609-x)
Voir l'actualité de l'Institut Cochin

- Endospanine 1, un régulateur du récepteur de la leptine dissocie le développement de l’obésité du diabète
Voir Neuroendocrinology (2019) et Medecine/Sciences (2018)

- Développement de nouveaux tests et biosenseurs pour évaluer la pharmacologie des récepteurs associés aux pathologies
ACS Sensors (2020), Br J Pharmacol (2019) et Biochem Pharmacol (2018)

- Synthèse et caractérisation d’un ligand des récepteurs de la mélatonine imperméable aux cellules et démontrant l'expression fonctionnelle des récepteurs MT1 dans les mitochondries
Voir sur vimeo.com et sur youtube. Article en libre accès Br J Pharmacol (2017) et Proc Natl Acad Sci U S A (2017)

- Latest reference review on melatonin receptors: Update on melatonin receptors: IUPHAR Review 2016
Article en libre accès : Br J Pharmacol (2016)

- Retraite de l'équipe 2019

quelques photos, d'autres photos......et encore

Quelques prix

2020 - Soutien de la Fondation de France (2020) dans le cardiométabolisme et les maladies neurodégénératives (Julie Dam)

2019 - L’équipe a obtenu pour la troisième fois la labellisation de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)

2017 - Prix Marie Sklodowska-Curie Actions Seal of Excellence obtenu par Atsuro Oishi et l’équipe

2016 - Meilleur prix poster pour un Ingénieur de recherche (prix INTERCHIM) obtenu par Marine Luka au congrès GDR-3545 à Tour

2015 - Prix de la Fondation Philippe Chatrier obtenu par Erika Cecon

2013 - L’équipe a obtenu la labellisation de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)

2012 - Julie Dam, Lauréate du programme ANR jeune chercheur

Réseaux

ERNEST (European Research Network on Signaling)
Membre du Labex "Who am I ?". Le Labex Who am I? constitue un grand projet de recherche coopératif et pluridisciplinaire centré sur la question fondamentale de l'origine de l'identité
Membre du DHU (Département Hospitalo-Universitaire) AUTHORS "Maladies autoimmunes et hormonales"
Direction du Groupe de Recherche GDR-3545 “RCPG-Physio-Med”. Le GDR-3545 sur les “Récepteurs couplés aux protéines G : De la physiologie aux médicaments (RCPG-Physio-Med)” a été créé en 2012 par le CNRS
Pharmacological targets (IUPHAR)
GPCR database (GPCRdb)
Protein data bank (PDB)
Récepteurs de la mélatonine

Participation à des évènements caritatifs

2018 - Course « La Boucle du Diabète » en soutien de la recherché contre le Diabète de type I

2016-2017- Multiples concours de Golf organisés par la Fondation Chatrier en soutien à la recherche contre la maladie d’Alzheimer

2016 La course ODYSSÉA PARIS 2016 en soutien à la recherche sur le cancer du sein

Multimedia, Science populaire, Fondations

Organisé par la Société de Biologie : La signalisation dans des compartiments intracellulaires : un nouveau paradigme (Institut Curie, 2018)
Trafic et signalisation du récepteur de la leptine
Signalisation mitochondriale des récepteurs couplés aux protéines G
Production vidéo de l'article résumé de l'équipe (Gbahou, Cecon et al Br J Pharmacol, 2017) - voir sur vimeo.com et youtube
Séance photo pour France Alzheimer, mai 2017
Interview Journal Science & Avenir, "Une plante chinoise contre l'obésité", juillet 2015
Participation à l'événement "Nutrition Métabolisme" organisé à l'occasion du 50ème anniversaire de l'INSERM et des "Chercheurs accueillants les Malades" (3 octobre 2014).
Participation à la visite du Conseil de surveillance de la Fondation pour la Recherche Médicale (septembre 2014).
Interview pour le magazine "HORIZON" de la Commission européenne sur "Les gènes de l'obésité révèlent pourquoi nous mangeons trop" (J. Dam, R Jockers, partenaire du consortium EurOCHIP) (août 2014)
Pint of Science (J. Dam, R Jockers,(May 2014)

Visiting scientists

Visiting PhD students:
2013 - Erika CECON (Brazil)
2015 - Sharon OWINO (USA)
2017 - Francesca PIAGGIO (Italy)
2018 - Ana DUARTE NOSEDA (Brazil)

Visiting post-docs:
2015 - Min PARK (Singapore)
2016 - Atsuro OISHI (Japan)

Visiting professors:
2016 - Gianluca TOSINI (USA) “Who Am I” Labex visiting professor
2018 - Toru HOSOI (Japan)
2019 - Toru HOSOI (Japan), Japan Society for the Promotion of Science (KAKENHI）